![]() |
|
сделать стартовой | добавить в избранное |
![]() |
Влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека |
ВведениеВ медицине всё ещё стоит вопрос об эффективности лечения патологий системы свёртывания крови, в частности таких нарушений, как тромбоцитоз (патологическое увеличение числа тромбоцитов) и тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови). Повышенная способность тромбоцитов к агрегации наблюдается при ряде заболеваний: ишемической болезни сердца, атеросклерозе, диабетических ангиопатиях и др., что значительно осложняет течение болезни . Путём направленного фармакологического воздействия можно снижать патологически возникшую гиперагрегацию тромбоцитов, или наоборот, повышать их способность к агрегации. В данной работе исследовано влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека. Ранее было показано, что амиды --антраниловой кислоты проявляли выраженное ингибирование серотонинового отёка, предполагалось, что это явление вызвано блокированием серотониновых рецепторов сосудистой стенки этими амидами . Научная новизна работы: впервые исследованы вновь синтезированные производные адамантана, способные усиливать или снижать эффект известных индукторов агрегации тромбоцитов посредством модуляции функционирования соответствующих тромбоцитарных рецепторов. Результаты работы имеют практическое значение – исследованные соединения после более детального изучения механизма их действия могут быть использованы в качестве медицинских препаратов. По теме дипломной работы опубликовано три статьи (две из них приняты в печать). Результаты представлялись на 56 и 57 научных студенческих конференциях. Цель работы: изучить механизмы влияния вновь синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека. Задачи исследования: Выявить среди исследуемых соединений синергистов (или агонистов) и антагонистов серотонина; Выяснить механизмы влияния этих соединений на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека; Проверить наличие свойств агонистов агрегирующих тромбоциты веществ у всех исследуемых соединений; Выявить синергистов и антагонистов серотонина; Выявить синергистов и антагонистов АДФ; 6. Выявить синергистов и антагонистов адреналина. Глава 1. Обзор литературы1.1. Механизмы агрегации тромбоцитов человекаТромбоциты – плоские безъядерные клетки крови неправильной округлой формы, образующиеся из мегакариоцитов костного мозга путём отщепления от них участков цитоплазмы. Образование тромбоцитов регулируется гликопротеиновым гормоном тромбопоэтином. Нормальные тромбоциты – клетки диаметром 1-5 мкм, толщиной 0,5-0,75 мкм. Содержание тромбоцитов в крови здорового человека составляет 180-320 тыс. в 1 мл. Молодые тромбоциты проходят период созревания – восемь суток, зрелые циркулируют в кровотоке от пяти до 11 суток, с последующим разрушением в печени и селезёнке. Число тромбоцитов в крови относительно постоянно, но ночью оно снижается, а возрастает при пищеварении, тяжёлой мышечной работе, беременности . На мембране тромбоцитов адсорбируются факторы свёртывающей системы крови. Тромбоциты способны выделять из фосфолипидов своих клеточных мембран арахидоновую кислоту и превращать её в тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы), которые повышают агрегационную активность тромбоцитов.
Примыкающая к оболочке тромбоцита область неструктурированной цитоплазмы – гиаломер. В гиаломере после активации тромбоцита при электронной микроскопии становятся видны микрофиламенты из актина, миозина и тропомиозина, составляющие вместе с микротрубочками цитоскелет клетки, который определяет её форму и способность перемещать органеллы, прикрепляться к поверхностям и образовывать псевдоподии . Актиновые филаменты имеют диаметр 3-5 нм, а миозиновые 6-10 нм. Микрофиламенты контактируют между собой, плазматической мембраной и мембранами гранул . Микротрубочки в основном состоят из тубулина, их диаметр 25-30 нм. Концентрическая система из 5-30 микротрубочек тромбоцитов образует периферический пучок под плазматической мембраной вдоль экватора клетки. Также присутствуют и другие немембранные структуры – гранулы гликогена. В тромбоцитах различают две системы мембран: плотную тубулярную систему (ПТС) и систему открытых каналов. ПТС – система узких трубочек диаметром 50 нм, подобная ЭПР скелетной мышцы. Эти трубочки не контактируют с системой открытых каналов, органеллами и плазматической мембраной, расположены и по экватору клетки и среди органелл . Система открытых каналов сообщается с гранулами тромбоцитов и с плазматической мембраной, за счёт чего и осуществляется секреция тромбоцитами специфических соединений в процессе реакции высвобождения. Поверхность тромбоцитов может увеличиваться за счёт системы открытых каналов . Центральная часть тромбоцитов (грануломер) содержит органеллы и множество гранул различной структуры, формы и величины («электроноплотные» гранулы, α-гранулы, лизосомы). В электроноплотных гранулах содержатся АДФ, АТФ, ГТФ, ГДФ, неорганический фосфат, серотонин, Са2 ; в α-гранулах – трансформирующий ростовой фактор, &be a;-тромбоглобулин, антигепарин (фактор пластинок 4), фибронектин, альбумин, фибриноген, проакцелерин (фактор V), антиген фактора Виллебранда (фактор VIII), калликреин, α2-антиплазмин, тромбоспондин, гистамин; в лизосомах – кислые гидролазы (&be a;-гексозаминидаза, &be a;-галактозидаза, &be a;-глюкуронидаза, &be a;-арабинозидаза, &be a;-глицерофосфатаза, арилсульфотаза) . В тромбоцитах имеются гликолитические ферменты и ферменты пентозофосфатного цикла, цикла лимонной кислоты и дыхательной цепи, АТФаза . Важнейшим свойством тромбоцитов является способность к агрегации, в процессе которой в них синтезируется, а затем секретируется ряд белков и биологически активных веществ, стимулирующих свёртывание крови (гемостаз). Тромбоциты принимают участие и в защите организма от чужеродных агентов. Они обладают фагоцитарной активностью, содержат IgG, являются источником лизоцима и &be a;-лизинов, способных разрушать мембрану некоторых бактерий. Гемостаз осуществляется в 4 фазы: сокращение сосуда, образование тромбоцитарной пробки, формирование красного тромба и его ретракция, полное или частичное растворение тромба . Различают внешний путь свёртывания (в месте повреждения сосудов, индуцируется коллагеном) и внутренний путь свёртывания (в области замедленного кровотока на патологически изменённой поверхности сосудистой стенки, индуцируется факторами плазмы), они различаются начальными этапами, объединяясь на стадии активации фактора Х.
В настоящее время известно много факторов свёртывания крови, отсутствие любого из которых может привести к нарушению процесса коагуляции. В основном они представляют собой протеолитические ферменты (факторы XII, XI, X, IX, VII, II и калликреин – сериновые протеазы), присутствующие в крови в неактивной форме в виде проферментов. В процессе свёртывания они активируют друг друга в каскадной последовательности реакций. Активированные факторы обозначаются прибавлением буквы «а», например, Xа. (рис. 1) Рис. 1. Схема свёртывания крови и фибринолиза. ФП 3 – тромбоцитарный фактор 3 (по Циммерману, 1996) Сразу после травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первые секунды может не возникнуть или носит ограниченный характер. Первичный спазм сосудов обусловлен выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и норадреналина и длится 10-15 с. Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов вследствие появления высоких концентраций АДФ (из травмированных клеток сосудов), а так же обнажением субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур . В дальнейшем наступает вторичный спазм, обусловленный активацией тромбоцитов и выбросом в кровь сосудосуживающих агентов – серотонина, тромбоксана А2, адреналина и др. (реакция высвобождения). Просвет повреждённых сосудов уменьшается и перекрывается массой тромбоцитов, прилипших к коллагеновым волокнам. Тромбоксан А2 и АДФ, выделяющиеся при разрушении внутриклеточной структуры активированных тромбоцитов, вызывают присоединение новых тромбоцитов. АДФ также может высвобождаться из разрушенных эритроцитов , и способствует превращению кровяных пластинок в диски, а также вызывает секрецию тромбоцитарных белков из электроноплотных и α-гранул . Тромбоциты распластываются, у них появляется до 10 «отростков», которые могут в 5-10 раз превышать диаметр самой клетки . Организованное кольцо микротрубочек распадается, изменяется распределение микрофиламентов и микротрубочек, микротрубочки могут образовывать клубочки . На нескольких из этапов гемокоагуляции существуют перекрёстные взаимодействия между внешней и внутренней системами свёртывания, благодаря чему обеспечиваются «альтернативные» пути для процессов коагуляции . Агрегация тромбоцитов наступает одновременно с их адгезией, это активный процесс, протекающий с затратой энергии. Адгезия тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена олигомерным гликопротеином, содержащимся в субэндотелии и кровяных пластинках, – фактором Виллебранда. Он образует мостики между субэндотелиальными структурами и специфическими рецепторами (гликопротеин Ib) на мембране тромбоцитов . Фибриноген – белок, содержащийся в плазме и тромбоцитах, тоже способный образовывать между тромбоцитами связующие мостики, что приводит к появлению сети фибрина и тромбоцитарной пробки. Частичный протеолиз молекулы фибриногена наступает под действием тромбина. Для образования ковалентных связей необходим фибринстабилизирующий фактор XIII (трансглутаминаза), активируемая тромбином в присутствии ионов кальция.
Заместителем у Лесникова был Валентин Николаевич Баранов высокий полковник с несколько сутуловатой походкой и крупным лицом, украшенным издалека заметным носом и усами, очеш степенный в своём поведении и выражении мыслей, что, однако не мешало ему быть добродушным, как и всем большим по комплекции мужчинам. Среди "стариков" его звали "Валера", считая видимо, что это имя по характеру произношения ему больше подходит, чем собственное. К этому времени он имел немалый опыт проведения испытаний различного характера, в том числе и государственных испытаний дальнего перехватчика Ту-128 в качестве ведущего лётчика. Кстати, с этим самолётом его связывала одна забавная история. Каждый раз, когда в весёлой компании кто-нибудь из "стариков" задавал ему один и тот же вопрос, раздавался дружный смех: - Валера, расскажи, как у тебя в штопоре на Ту-28 зубы стучали? - Да ну вас, - смущённо улыбался тот. - Ну расскажи. - Ладно. Прилетела как-то из Москвы журналистка, молодая, шустрая и-к Василию Гавриловичу. Мол, хочет статью написать о героях-испытателях
1. Влияние религий и различных мировоззрений на мир
2. Изучение влияние уровня притязаний на характер самоактуализации личности
3. Особенности агрегации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца
4. Влияние циано- и тетразольных производных цитозина и тимина на резистентность эритроцитов
5. Исследование влияния акцентуации характера на девиантное поведение подростков
9. Исследование влияния акцентуации характера на развитие личности подростка
10. Влияние различных факторов на процессы флокуляции
11. Изучение влияния различных факторов на сорбционные свойства клетчатки относительно цезия-137
14. Влияние различных индивидуальных стилей на потребительские предпочтения
16. Влияние акцентуаций характера на поведение человека в стрессовой ситуации
17. Влияние свойств нервной системы на развитие характера человека
19. Социологическое исследование влияние экономического кризиса на различные группы населения
20. Исследование влияния занятий различными видами спорта на уровень развития физических качеств
21. Экономические циклы, их виды и влияние на различные отрасли экономики
25. Влияние физических нагрузок на опорно-двигательный аппарат на примере плавания
26. Влияние физических нагрузок на организм человека
27. Воспитательная работа в вооруженных силах и ее влияние на психику воина в боевой деятельности
28. Влияние радиоактивных веществ на организм человека (WinWord97/2000)
29. Чрезвычайные ситуации мирного времени природного и техногенного характера
30. Влияние налогов на развитие экономики
31. Знаменитые Фавориты русских императриц и их влияние на судьбу Российского государства
32. Лингвистика - влияние первого языка на изучении второго
33. Образцы писем делового характера на английском языке
34. Местоимения и слова-заместители в современном английском языке
35. Различные стили лидерства на примере одного отеля
37. Отношение к смерти в различных культурах и религиях
41. Изображение русского национального характера в произведениях Н.С. Лескова и И.А. Гончарова
42. Традиционализм и его влияние на систему государственного управления Японии
45. Причины и характер первой мировой войны
46. Влияние монгольского ига на Россию
47. Стратегические и ядерные вооружения периода "холодной войны" и фактор их влияния на мировую политику
48. Влияние монголо-татарского нашествия на географию хозяйства, городов и путей сообщения Руси
50. Использование дифференциальных уравнений в частных производных для моделирования реальных процессов
51. Влияние температуры на жизненные процессы
52. Влияние электромагнитных полей (ЭМП) на живые организмы
53. Влияние природного радиоактивного фона на здоровье человека
57. Понятие и характер нотариальных функций
58. Влияние деятельности человека на биосферу. Проблемы городских отходов
59. Изменение физических характеристик почв под влиянием антропогенного фактора
60. Свинцовое загрязнение окружающей среды РФ и его влияние на здоровье населения
61. Влияние некоторых антропогенных факторов на численность пушных зверей в окрестностях города Пскова
63. Влияние факторов окружающей среды на человека
64. Твердые бытовые отходы и влияние их на окружающую среду
65. Влияние изменений окружающей среды на здоровье человека
67. Влияние технологических процессов на окружающую среду и здоровье человека
68. Влияние автотранспорта на атмосферу
75. Война в Чечне: причины и характер
77. Классификация и маркировка сталей, чугунов и различных сплавов
78. Влияние температуры на пластичность металла
80. Влияние среды распространения на точностные характеристики оптических измерительных систем
82. Ремонт фильтров тонкой и грубой очистки топлива различных автомобилей
83. Связь темперамента и характера
85. Психическая напряженность и ее влияние на деятельность
89. Влияние цвета на жизнедеятельность человека
90. Исследование основных факторов влияния на распространения наркотиков среди подростков
92. Влияние типологических особенностей темперамента на стиль руководства гостиничного хозяйства
93. Насилие в компьютерных играх и его влияние на психику человека
95. Влияние самооценки на поведение человека в социуме
96. Проблема мотивации в различных психологических теориях