![]() |
|
сделать стартовой | добавить в избранное |
![]() |
Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження |
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА &quo ;ІНСТИТУТ МІКРОБІОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ ім.І.І. МЕЧНИКОВА АкадеміЇ медичних наук УКРАїНИ&quo ; КУЦИК РОМАН ВОЛОДИМИРОВИЧ УДК 615.281: Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження 03.00.07 - мікробіологія АВТОРЕФЕРАТ дисертацiї на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Харків – 2008 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України на кафедрі мікробіології, вірусології та імунології. Науковий консультант: доктор біологічних наук, професор, чл. -кор. НАН України, заслужений діяч науки і техніки України Співак Микола Якович, Інститут мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України, завідувач відділу проблем інтерферону та імуномодуляторів Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дикий Ігор Леонідович, Національний фармацевтичний університет МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології доктор медичних наук, професор Сидорчук Ігор Йосипович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології, алергології та імунології доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Палій Гордій Кіндратович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології Захист відбудеться &quo ; 18 &quo ; квітня 2008 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.618.01 при ДУ &quo ;Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України&quo ; (61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14-16). З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ &quo ;Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України&quo ; (61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14-16). Автореферат розіслано &quo ; 12 &quo ; березня 2008 р. Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради Д 64.618.01, кандидат медичних наук, ст. н. с. С.В. Бруснік Загальна характеристика роботи Актуальність теми. Локальне і глобальне поширення поліантибіотикорезистентних збудників нозокоміальних і опортуністичних інфекцій, в тому числі метіцилінрезистентних S. aureus (MRSA) і коагулазо-негативних стафілококів (MR-C S), є серйозною проблемою сучасної медицини (Archibald L. e c., 1997; Ayliffe G. A., 1997; Jesudaso M. V. e c., 1997; Joh so A. P. e c., 2005). Цьому явищу сприяють широке неконтрольоване застосування антибіотиків (зокрема напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів ІІ і ІІІ поколінь), інтенсивне використання інвазивних методів діагностики і лікування (ендоскопії, ангіографії, катетеризації судин і сечового міхура, інтубації трахеї, гемодіалізу), значне поширення серед пацієнтів набутих імунодефіцитних станів різноманітної етіології та різного ступеню тяжкості, а також недостатня увага персоналу до дотримання правил протимікробного режиму в лікувальних закладах (McDo ald M.,
1997; Coello R. e c., 1997). Особливо гостро проблема нозокоміальних інфекцій, спричинених госпітальними штамами мікроорганізмів (передусім MRSA і MR-C S), відчувається у відділеннях хірургічного профілю та інтенсивної терапії (Сидоренко С.В. і співавт., 1998; Berghma s . e c., 1997; Haddadi A. S. e c., 2002; Li J. e c., 2001; Par o M. e c., 1997; Schmi z F. J. e c., 1997; Seeberg S. і Larsso L., 1997; akahashi S. e c., 1997; Wik orowicz-Belzy E. і Wojak I., 1997; Yi o A. M. e c., 1998), в геріартричних та неонатологічних стаціонарах (Bradley S. F., 1997; Fraise A. P. e c., 1997; Ho jo . e c., 1997; Kallma J. e c., 1997; Washio M. e c., 1997). За найскромнішими підрахунками вартість лікування пацієнтів з інфекціями, спричиненими метіцилінрезистентними стафілококами (MRS), обходиться у 293,4$ на добу (Sha o . e c., 1997). Досвід провідних клінік розвинутих країн свідчить, що раннє виявлення та попередження епідеміологічних спалахів і раціональне використання антибіотиків обмежують можливість поширення цих нозокоміальних патогенів (Curra E. . e c., 2002; Bradley S. F., 1997; Humphreys H. і Duckwor h G., 1997; Har s ei A.I. e c., 1997). Проте відсутність систем мікробіологічного моніторингу та ефективної епідеміологічнї служби протиінфекційного контролю в більшості вітчизняних клінік не створює умов для дотримання принципів раціональної антибактеріальної терапії. Залишаються не з’ясованими реальні масштаби поширення MRS у вітчизняних лікувальних закладах, що, відповідно, аж ніяк не сприяє впровадженню дієвої системи багаторівневого протиінфекційного контролю. Значення MRS для медичної практики зумовлене їх перехресною стійкістю до усіх b-лактамних антибіотиків та асоційованою резистентністю до препаратів інших класів, включаючи аміноглікозиди, макроліди, лінкозаміди, тетрацикліни, фторхінолони, що вкрай обмежує можливості етіотропної терапії (Skurray R. A. і Fir h ., 1997). Найбільш прогнозованою є чутливість MRS лише до глікопептидних антибіотиків – ванкоміцину і тейкопланіну. Інші сучасні препарати для лікування MRS-інфекцій (лінезолід, дальфопрістін/хінупрістін, арбекацин) в Україні поки що малодоступні. Серйозними лімітуючими факторами широкого використання глікопептидів є наявність у них побічних ефектів – нефротоксичності (Howard C. E. e c., 1997; Sai oh A. e c., 1997), значна вартість ( ambic A., 1997) та загрозливо високі темпи набування мікроорганізмами резистентності (Be qua W. e c., 2002; Woodford . e c., 1995). Зокрема у 2006 р. зареєстровано появу штамів ванкоміцинрезистентних S. aureus в США (Pericho B. e c., 2006) та Індії ( iwari H. K. і Se M. R., 2006), а поширення штамів із зниженою чутливістю до ванкоміцину уже стало глобальною проблемою (Bierbaum G. e c., 1999; De is O. e c., 2002; Kim M. . e c., 2002; Ma Y. e c., 2002; Marchese A. e c., 2000; Mly arczyk G. e c., 2002; Ross ey A. S. і Kea e C. ., 2002). Тому основними показами до застосування глікопептидів у клініці є тяжкі і генералізовані інфекції, а проблеми лікування легших за перебігом інфекцій, спричинених MRS, надійної ерадикації їх носійства, як і зниження мікробного обсіменіння об’єктів навколишнього (особливо лікарняного) середовища, в основному, залишаються відкритими.
У зв’язку з цим відчувається гостра потреба у розробці нових стратегічних підходів до протимікробної терапії. Актуальним завданням є пошук у стафілококових клітинах нових потенційних мішеней для протимікробних препаратів, виявлення принципово нових класів хімічних сполук з протистафілококовою активністю, яка не знижується у зв’язку з функціонуванням в мікробних клітинах відомих детермінант резистентності (Chopra I. e c., 1997). Впродовж останніх десятиріч в Україні сформувалися наукові школи мікробіологів і хіміотерапевтів (В.В. Смирнова, В.П. Широбокова, Ю.Л. Волянського, Г.К. Палія, І.Л. Дикого, І.Й. Сидорчука, А.Я. Циганенка, Ю.С. Кривошеїна, А.В. Руденко, М.Я. Співака, В.С. Підгорського, Г.М. Кременчуцького), плідна діяльність яких дала ряд високоефективних лікувальних та профілактичних протимікробних засобів для медичної і ветеринарної практики. В основі їх прикладних розробок лежать досягнення вітчизняних хіміків-синтетиків наукових шкіл М.М. Туркевича, Б.С. Зіменковського, Б.М. Гуцуляка, В.П. Черних, Е.Я. Левітіна та ін. Нами виконано пошук потенційних кандидатів у лікувальні засоби з активністю відносно MRS серед різних класів синтетичних гетероциклічних сполук – похідних тіазолідину, тіазолу, фурану, хіноліну, хінолінію та акридинію. Правильність вибраних напрямків дослідження підтверджується визнаною протимікробною активністю похідних фурану, хіноліну та акридину, недавнім впровадженням у світову медичну практику оксазолідонів (лінезолід, ранбезолід) як ефективних засобів відносно полірезистентних грам-позитивних бактерій (Буданов С.В. і Смирнова Л.Б., 2002; Kaa z G. W. і Rybak M. J., 2001; Livermore D. M., 2003), а також здатністю четвертинних солей акридинію елімінувати плазмідну резистентність бактерій до антибіотиків (Крестецька С.Л., 2003). Іншим важливим джерелом сполук з протимікробними властивостями відносно поліантибіотикорезистентних мікроорганізмів, в тому числі стафілококів, є рослинна сировина (Смирнов В.В. і Бондаренко А.С., 1999; Gibbo s S., 2004; Silver L. і Bos ia K., 1990). Природні багатства екологічно чистих Карпатського і Передкарпатського регіонів України можуть забезпечити потреби фармацевтичної промисловості у рослинній сировині. Проте цілеспрямованого пошуку у флорі України сполук з активністю відносно MRS не виконувалося. Водночас не можна не відзначити, що природні еволюційні процеси в мікробних популяціях неминуче призводять до неухильного зниження терапевтичного потенціалу будь-якого нового препарату. Тому при створенні нових протистафілококових засобів, поряд із дослідженнями в області класичної хіміотерапії, постає також необхідність пошуку якісно нових альтернативних підходів. Для вирішення проблеми боротьби з антибіотикорезистентністю збудників опортуністичних інфекцій, в тому числі стафілококів, перспективним є подальше вивчення явища мікробного антагонізму (Кременчуцкий Г.М., 2000). В останній час стрімко зростає інтерес до комбінованої хіміотерапії, важливим елементом якої є речовини нового спрямування дії - модифікатори резистентності бактерій (resis a ce modifyi g age s), здатні нейтралізувати механізми набутої резистентності мікроорганізмів до антибіотиків (Gibbo s S.,
Таке нехтування або недооцнювання повязане з непевними полтичними дями, де етнчн почування пддавалися неабияким сумнвам, але вчинки й запал учасникв тих подй виявились безпорадними й недовговчними. Хоча етнчна належнсть сама по соб не може «прояснити» походження нацй нацоналзму, але за сторичного пдходу до проблеми нацй нацоналзму потрбно вддавати належне мтам про спльне походження та етнчнй вдданост. Чткий розгляд рзних антропологчних пдходв до етнчно належност див. Eriksen (1993). 77 Про другу хвилю вропейських нацоналстичних рухв див. Trevor-Roper (1961). ¶деологчн рзновиди нацоналзму розглянули Hayes (1931) та Kohn (1967a). 78 Про початкову версю див. Snyder (1954) та Kohn (1955); а про дальшу див. Snyder (1976), Alter (1989) та Schuize (1996). 79 @елнер (1973) нада оригнальне соцологчне тлумачення обсягу й масштабност нацй; див. також наочн приклади за часв мпер ГабсбурAв, як навв Argyle (1976). 80 Про цю загальносуспльну еволюцйну тенденцю див. Parsons (1966)
2. Клініко-мікробіологічне та імунологічне обґрунтування комплексного лікування кандидозу товстої кишки
4. Прогноз та профілактика маткових кровотеч у жінок з прееклампсією при оперативному розродженні
9. Біологічне забруднення харчових продуктів і продовольчої сировини
10. Визначення статі, лікування та розтин кролів
11. Державне управління і контроль у сфері поводження з відходами виробництва та споживання
14. Комплексне лікування гнійної хірургічної інфекції кісток та суглобів у дітей
15. Молекулярні механізми реалізації нейротропної дії вітаміну РР та його біологічно активних похідних
17. Профілактика та лікування післятравматичного остеоартрозу гомілковостопного суглоба
18. Сучасні методи і підходи до обробки результатів медико-біологічних досліджень
21. Соціологічне вчення Спенсера
25. Цінові індекси ВВП та економічний добробут макроекономіки
26. Будова, функції та методи дослідження мітохондрій
27. Боротьба зі злочинами, що вчиняються співробітниками Органів Внутрішніх Справ та їх профілактика
28. Підходи до дослідження правової свідомості підлітків
30. Дослідження математичної моделі WiMax та розрахунок покриття на її основі
31. Принцип роботи лабораторного стенду для дослідження та перевірки датчиків Холла
32. Товарознавчі та маркетингові аспекти дослідження ринку східних ласощів
33. Дослідження ринку комп’ютерної техніки та супровідних послуг в місті Рівне
34. Загальне дослідження ринку дитячого харчування та конкретно дитячих соків
35. Диференційований підхід до лікування і профілактики гострого післяпологового пієлонефриту
42. Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"
45. Профілактика та корекція поведінки підлітків
46. Девіантна поведінка молоді як об’єкт соціологічного дослідження
47. Підготовка і проведення конкретно-соціологічних досліджень
48. Програма соціологічного дослідження, спрямована на визначення свого майбутнього населенням України
49. Програма соціологічного дослідження
52. Синтез та дослідження властивостей неорганічних сполук на основі LnBa2Cu3O7, LnxLa1-xBa2Cu3O7
53. Еколого-біологічні дослідження місцевості
59. Розробка та обгрунтування заходів щодо підвищення рівня конкурентоспроможності підприємства
60. Монопольна та конкурентна рівновага, цінова еластичність попиту
61. Види інструктажів, вимоги санітарії та біологічна дія іонізуючого випромінювання
62. Методологічні та біологічні проблеми біоніки
63. Морфологія, анатомія та фізіологія мікроорганізмів
64. Вплив важких металів на ріст, розвиток та інші фізіологічні процеси у рослин
65. Принципи побудови нового Плану рахунків та його узгодженість з фінансовою звітністю
66. Географічна наука у Середньовіччя та у Новий час
67. Основні підходи у формуванні вмінь монологічного та діалогічного мовлення у загальноосвітній школі
74. Ціноутворення та цінова політика підприємства
75. Аденоми гіпофіза з інсультоподібним течією: діагностика, хірургічне лікування
76. Анатомо-фізіологічні особливості імунної та серцево-судинної системи системи в дітей
80. Диференційна діагностика та терапевтичне лікування еректильної дисфункції судинного генезу
81. Діагностика та лікування хворих на хронічну ішемію нижніх кінцівок ІІІ і IV стадій
83. Етіологія, патогенез, епідеміологія та протікання малярії
92. Методи діагностики та лікування сенсоневральної приглуховатості
93. Недостатність лютеїнової фази: клініка, діагностування, лікування
94. Оптимізація діагностики та лікування гнійно-запальних захворювань лиця та шиї
97. Особливості діагностики та лікування резидуального та рецидивного холангіолітіазу
98. Особливості діагностики, клінічного перебігу та лікування сепсису у хворих-наркоманів