|
|
|
сделать стартовой | добавить в избранное |
 |
|
Молекулярні механізми реалізації нейротропної дії вітаміну РР та його біологічно активних похідних |
Забавная пачка денег "100 долларов". 
Забавная пачка "5000 дублей". НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О.В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ ШИМАНСЬКИЙ ІГОР ОЛЕКСАНДРОВИЧ УДК 612.82 577.164.15 616-03 МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ РЕАЛІЗАЦІЇ НЕЙРОТРОПНОЇ ДІЇ ВІТАМІНУ РР ТА ЙОГО БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ ПОХІДНИХ 03.00.04 – Біохімія Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук Київ – 2008 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України. Науковий керівник: доктор біологічних наук, професор, член-кор. НАН України Донченко Георгій Вікторович, завідувач відділу біохімії коферментів Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України. Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор Цудзевич Борис Олександрович, старший науковий співробітник лабораторії фізико-хімічної біології Київського національного університету імені Тараса Шевченка; доктор медичних наук, професор Мхітарян Лаура Сократівна, керівник відділу біохімії ННЦ “Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМН України. Захист відбудеться “ 17 ” березня 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.240.01 при Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України за адресою: 01601, м. Київ, вул. Леонтовича, 9. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України за адресою: м. Київ, вул. Леонтовича, 9. Автореферат розісланий “ 15 ” лютого 2008 р. Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат біологічних наук О.В. Кірсенко ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Новий інтерес до вітаміну РР, пов’язаний з можливістю його ефективного застосування у неврологічній практиці , обумовлює доцільність подальшого з’ясування конкретних механізмів біологічної дії вітаміну за різних функціональних станів нервової системи. Нині цілком очевидно, що більшість функцій вітаміну РР реалізується у клітинах через його нуклеотидні похідні, зокрема AD та ADP . Хоча AD упродовж багатьох десятиліть і був відомий лише як основний акцептор гідрид-іонів у метаболічних реакціях оксидоредукції , останнім часом все більшу увагу привертає його регуляторна роль. Так показано, що AD є субстратом у таких важливих клітинних регуляторних процесах, як ковалентна модифікація білкових молекул (моно та полі-ADP-рибозилювання) , реакції деацетилювання гістонів за участю Sir2, нещодавно відкритого класу ферментів, які беруть участь у регуляції “генного сайленсингу” . Поряд з цим, AD та ADP необхідні для синтезу відповідно циклічної ADP-рибози та AADP – важливих медіаторів кальцієвих сигнальних шляхів . Порушення у будь-якому з цих процесів потенційно може спричинювати дисфункції клітин, призводячи до підвищення ризику розвитку нейродегенеративних захворювань. Нейротропні ефекти вітаміну РР за нормальних фізіологічних умов та за розвитку деяких патологічних станів нервової системи можуть здійснюватись, принаймні частково, на рівні регуляції процесів синаптичної передачі, опосередкованих AD . У синаптичних мембранах головного мозку щурів виявлено існування AD-модуляторної системи, фізіологічне значення якої полягає у спряженні специфічного зв’язування AD синаптичними мембранами з процесом їхньої деполяризації, що індукує вивільненням нейромедіаторів із нервових закінчень .
Молекулярний механізм такого спряження не виключає можливості залучення мембранних систем транспортування катіонів та деяких компонентів основних шляхів клітинної сигналізації. З огляду на це, актуальною є оцінка можливості функціональної взаємодії AD-модуляторної системи з системами транспортування катіонів та сигнальної трансдукції. Дослідження молекулярних механізмів некоферментної дії AD на синаптичні закінчення, що реалізуються через специфічну рецепцію нуклеотиду AD-зв’язувальним білком синаптичних мембран, дозволить розширити уявлення щодо механізмів нейротропної дії вітаміну РР. У контексті з’ясування молекулярних механізмів, які лежать в основі некоферментної функції вітаміну РР, велике значення має вивчення AD-модуляторної системи синаптичних закінчень за різних функціональних станів нервової системи. Відомо, що дефіцит вітаміну РР та піридинових нуклеотидів або порушення у їх обміні можуть викликати селективну нейродегенерацію внаслідок патогенетичних змін окисно-відновних процесів та регуляторних функцій в нервових клітинах насамперед тих, що залучені до контролювання синаптичної активності. Раніше показано, що AD-зв’язувальний білок бере участь у реалізації нейротропної дії вітаміну РР за експериментальних РР-гіповітамінозу, епілепсії та хвороби Паркінсона . Не достатньо з’ясованими, однак, залишаються питання, наскільки у патогенезі різних захворювань нервової системи зміни в ключових AD -залежних регуляторних процесах, зокрема моно та полі-ADP-рибозилюванні білків, впливають на AD-рецепцію та процеси нейротрансмісії та якою мірою вітамін РР може залучатись до регуляції зазначених процесів. Для більш глибокого розкриття конкретних біохімічних механізмів, відповідальних за нейротропну дію вітаміну РР та його похідних у функціонуванні збудливих клітин, нами проведено дослідження на експериментальній моделі цукрового діабету 1 типу (ЦД1). Оцінка характеру порушень AD-модуляторної системи у взаємозв’язку з рівнем нікотинамідних динуклеотидів головного мозку, деякими AD-утилізуючими та AD-генеруючими процесами, а також функціональним станом серотонінергічної системи є актуальною та сприятиме як з’ясуванню патогенетичного значення змін AD-модуляторної системи за діабетичної невропатії, так і, в цілому, кращому розумінню її біологічної ролі у функціонуванні синаптичних закінчень та у механізмі нейротропної дії вітаміну РР. Мета та завдання роботи. Метою роботи було дослідження молекулярних механізмів участі AD у функціонуванні AD-модуляторної системи головного мозку щурів та механізмів нейротропної дії вітаміну РР і його біоактивних похідних за експериментального цукрового діабету 1 типу. Відповідно до поставленої мети в роботі вирішувались наступні завдання: 1. Дослідити молекулярні механізми нейромодуляторної дії AD на синаптосомальній моделі: - З’ясувати роль іонних каналів при AD-індукованій деполяризації синаптичних мембран головного мозку щурів; - Вивчити вплив AD на активність a ,К -АТPази синаптосом та синаптичних мембран головного мозку; - Оцінити можливість існування функціонального взаємозв’язку AD-модуляторної системи з компонентами ключових систем внутрішньоклітинної сигналізації у нервових закінченнях; - У порівняльному аспекті дослідити концентраційнозалежні ефекти нікотинаміду ( Am) та AD на трансмембранний цитоплазматичний потенціал нервових закінчень та вивільнення серотоніну синаптосомами головного мозку.
2. Вивчити функціональний стан AD-модуляторної системи за експериментального ЦД1 та за умов введення нікотинаміду. 3. Дослідити роль сигнального шляху Gs-білок/cAMP/PKA пресинаптичних закінчень у модуляції синаптичної активності за цукрового діабету та у механізмі нейротропної дії вітаміну РР та його похідних. Об’єкт дослідження: процеси модуляції синаптичної активності за різних функціональних станів нервової системи та у механізмі реалізації нейротропної дії вітаміну РР і його похідних. Предмет дослідження – поглинання та вивільнення нейромедіаторів ізольованими синаптичними закінченнями, генерування мембранного потенціалу, стан системи антиоксидантного захисту та пероксидне окислення ліпідів, підтримання структурно-функціональної цілісності геному у нервовій системі нормальних і діабетичних щурів та за введення сполук з РР-вітамінною активністю. Методи дослідження: виходячи з основних задач дослідження, проведено експериментальне моделювання цукрового діабету 1 типу та інтенсифікації біосинтезу AD в організмі, використано біохімічні (методи ензимології, препаративної біохімії, біокінетики), біофізичні методи, методи радіорецепторного аналізу та статистично-математичні. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана дисертаційна робота є частиною фундаментальних досліджень відділу біохімії коферментів Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України за темами “Дослідження механізмів реалізації біологічної дії вітамінів, коферментів та їх специфічних білків-акцепторів в регуляції метаболізму спеціалізованих клітин” (1997-2001); “Вивчення механізмів функціональної взаємодії вітамінів А, С, Д, РР, В1 та Q в організмі тварин в нормі та за умов деяких патологій” (2002-2006); “Дослідження молекулярних механізмів реалізації біологічної ролі вітамінів, коферментів та їхніх білків-акцепторів у забезпеченні функціонування та життєздатності клітин за норми та за умов деяких патологій” (2007-2011). Наукова новизна одержаних результатів. Результати досліджень, проведених на моделі синаптосом, поглиблюють розуміння конкретних молекулярних механізмів секретогенної дії AD . Вперше встановлено, що деполяризація синаптичних мембран та стимулювальний вплив динуклеотиду на процес вивільнення серотоніну синаптосомами головного мозку опосередковуються активацією сигнальних шляхів протеїнкінази С та/або А і реалізуються через інгібування активності a ,K -АТPази за неконкурентним механізмом та активацію потенціалкерованих натрієвих каналів. Показано, що нейротропна дія нікотинаміду на рівні синаптичних закінчень у концентраціях, наближених до фізіологічних, найімовірніше здійснюється не прямо, а опосередковано через AD . Отримані дані розкривають конкретні патогенетичні механізми розвитку діабетичної невропатії та свідчать про важливу роль порушень AD-модуляторної системи в розвитку дисфункцій головного мозку за ЦД1. Вперше показано, що зростання специфічного зв’язування AD синаптичними мембранами за цукрового діабету корелює з підвищенням як спонтанного, так і індукованого деполяризуючими агентами вивільнення серотоніну синаптосомами головного мозку, але спостерігається зниження вивільнення медіатору у відповідь на дію екзогенного AD .
Це були вже не велик бо сотень куренв УПА, а постйн сутички з ворогом розчленованих, але органзацйно пов'язаних та керованих одним центром повстанських пдпльних груп. 30 травня 1947 р. Р. Шухевич, як голова Генерального Секретарату УГВР, видав для УПА ОУН нструкцю, в якй повнстю зрвняв членв ОУН УПА в пдпльнй систем. Цю нструкцю можна трактувати початком процесу деологчно злуки УПА ОУН в одну формацю. Вдтод ОУН, УПА називалися «Збройним пдпллям». Члени ОУН, як були членами УПА, найперше нтегрувалися в стц ОУН. А майже вс члени УПА, як не були членами ОУН, стали членами ОУН. Формально снували ще дв формац, але у скорому час вони злилися в одну органзацю - збройне пдплля ОУН-УПА. Своми збройними акцями ОУН-УПА ускладнювала, а часто й унеможливлювала сталнсько-бeрвським сатрапам реалзацю х антинародних злочинних планв. У 1947 р. сталнська клка виршила повторити на Укран голодомор 1932-1933 рокв. У колгоспв та селян-одноосбникв забирали весь врожай вдправляли в Польщу, Болгарю, нш крани так звано «народно демократ» для пдживлення снуючих там прокомунстичних режимв
2. Молекулярні механізми перенесення сигналів регуляторів функції кори надниркових залоз
3. Аналіз обсягів виробництва та реалізації продукції на СТОВ "Світанок"
9. Аналіз випуску готової продукції та її реалізації
10. Операції репо: сутність, зміст, техніка реалізації, огляд міжнародного досвіду
11. Іонні механізми потенціалу дії. Методи фіксації
12. Механізми ведучих мостів колісних тракторів
13. Методика аудиту готової продукції та ії реалізації
14. Облік доходів від реалізації готової продукції ПП "Газель і К"
15. Організація обліку реалізації сільськогосподарської продукції, робіт і послуг
Электроминикар Tokids "Лев", цвет желтый. 
Карандаши цветные "Color'Peps", треугольный корпус, 36 цветов. 
Таблетки бесфосфатные для посудомоечных машин "Vaily", 30 штук. 17. Загальна характеристика договірних відносин щодо реалізації сільськогосподарської продукції
18. Основні права та свободи людини, механізми та методи їх захисту
19. Реалізація і застосування права
20. Реалізація Конституції України
21. Специфіка реалізації положень теорії доказів і норм чинного КПК України
25. Програмна реалізація криптографічного алгоритму RC5
26. Проектування web-додатку для обліку поставки та реалізації товарів
28. Реалізація функцій ABS(X), [X], {x}
29. Розробка відомості "Прибутки-Збитки по реалізації" в Access i Excel
31. Реалізація шкіряного взуття
32. Економічний інтерес та шляхи його реалізації в рекламній діяльності
Принцессы. 5 часов активной игры. Более 400 наклеек!. Ватт Фиона
Дневник в комплекте с пеналом "Джинс", цвет обложки синий. 
Пазл-рамка "Где чей домик?", дерево (2 слоя). 33. Розробка і реалізація стратегії виходу підприємства на зовнішній ринок
34. Біохімічні механізми впливу свинцю на клітини крові щурів
41. Реалізація контрольної функції з використанням концепції контролінгу
42. Соціальні гарантії безробітним та практика їх реалізації
43. Головні напрямки реалізації завдань реформування освіти
44. Реалізація принципу наступності у процесі опанування учнями основ образотворчої грамоти
46. Трудова поведінка як форма реалізації особистих здібностей особистості
47. Механізми повороту та ходовий пристрій одноковшових екскаваторів з гідроприводом
48. Бюджетний процес України та етапи його реалізації
Настольная игра "Четыре времени года". 
Настольная игра "Чудовище Джио-Джанги". 50. Особливості формування виручки від реалізації продукції в підприємствах комунальної власності
51. Аналіз виробництва та реалізації продукції
52. Механізми управління виробничо-господарською діяльністю локальних електричних мереж
53. Підприємство як основний суб’єкт реалізації нововведень
57. Суть та фактори картографічної генералізації
58. Роль інформаційних систем в організації економічного аналізу та аудиту
59. Механізм та біологічне значення запалення
61. Прогнозування природного розродження та його оптимізація у вагітних з оперованою маткою
62. Роль цитокінів (інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12) у прогресуванні хронічного гломерулонефриту
63. Організація навчально-виховного процесу та педагогічна думка у другій половині XVII—XVIII століття
64. Окиснювальне старіння пива та його стабілізація
Магниты "Standart", желтые, 10 штук. 
Пакеты для хранения и заморозки грудного молока, 15 штук. 
Магнит для досок Hebel Maul 6166099, сферический, 10 штук. 65. Механізм дії високого тиску і температури на деякі мікроорганізми та вітаміни
66. Розробка комплексної механізації вирощування озимої пшениці
67. Активізація діяльності підприємств харчової промисловості шляхом удосконалення механізму регулювання
68. Організаційно-економічний механізм управління процесами інноваційного розвитку
73. Частица "ну" в диалогической и монологической речи
76. Молекулярная нанотехнология и перспективы её развития
77. Кредитний ризик комерційного банку та шляхи його оптимізації
78. Фінансовий механізм зовнішньоекономічної діяльності
79. МЕХАНІЗМ ЕКОНОМІЧНОГО ЗРОСТАННЯ В РИНКОВІЙ ЕКОНОМІЦІ
80. Приближается эра молекулярной электроники
Подушка для младенца "Selby". 
Комплект детского постельного белья "Хоккей". 
Фоторамка "Poster yellow" (70х100 см). 81. "Душа парила ввысь и там звезду нашла…"
82. Молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки
83. Організація приймання товару в аптеці
84. Глобалізація світогосподарських звязків
85. Менеджмент, як орган (апарат) управління організацією
89. Современная лаборатория молекулярной биологии
91. История физики: термодинамика и молекулярная физика
92. Аналіз ігрової діяльності як засобу соціалізації особистості
93. Религиозная жизнь в Москве
95. Молекулярно кинетическая теория
96. Молекулярно кинетическая теория
Качели детские подвесные "Вятушка С". 
Игра настольная "Тише, не будите спящего папу". 
Аппарат для приготовления домашнего творога и сыра "Нежное лакомство". 97. Фінансова санація та стабілізація діяльності підприємства
98. Атомно-молекулярное учение
99. Організаційна система управління природокористуванням України
Совок №5. 
Брелок-сердечко. 
